這是《柳葉刀》雜志的投稿預印本，這種文章不是最終發(fā)表的版本，可能需要一些修改和編輯，但是基本內(nèi)容應該沒有問題。為了讓讀者早日了解這些信息，我們已經(jīng)對文章摘要進行重點介紹。有讀者希望能對這篇文章有更全面的理解。我們主要分三個部分給大家相信介紹，今天重點是前言部分，就是告訴大家研究這個課題的背景，國際上研究到什么水平，存在什么問題，這個研究要回答什么問題，如何設計研究。
首先強調(diào)：隨機化臨床試驗主要終點事件在各干預組之間無差異，只是亞組分析得出陽性結論，不足以構成有說服力的臨床證據(jù)。所以本研究只具有啟發(fā)意義，為未來的研究提供了重要參考，但結論不應作為臨床應用的指導。
《氫思語》點評：氫氣醫(yī)學12年來，氫氣治療糖尿病的研究有許多，大多數(shù)都屬于動物實驗和細胞學研究，人體研究相對比較少。2008年曾經(jīng)有學者報道過飲用氫水8周對早期糖尿病的治療研究。后來也有一些關于代謝綜合征的研究。氫氣對糖尿病的是否有治療作用，目前并沒有明確的結論。但是一些宣傳產(chǎn)品的資料中有特別強調(diào)氫水能治療糖尿病的說法，《氫思語》也有過一些個案的介紹。但我們并不認為氫氣或氫水一定能治療糖尿病，雖然有個案發(fā)現(xiàn)效果好的出奇，但也有許多糖尿病幾乎沒有任何效果，我遇到過不少糖尿病開始效果不錯，但過2年后仍然回到原來狀態(tài)。所以氫水或吸入氫氣對糖尿病的效果不是非常明確。最大的可能是對某一些類型的效果比較好，但這些有效的患者特征是什么，我們并不掌握和了解。在具體的使用中，只能抱著嘗試的心態(tài)，效果好了感謝氫，效果不好，也很正常。千萬不要盲目相信和夸大氫氣一定能治療糖尿病的概念，也千萬不要用氫氣代替其他藥物治療。
最新這一氫水治療糖尿病的多中心雙盲試驗論文通訊作者是日本東北大學的Susumu Ogawa小川晉準教授。文章摘要我已經(jīng)推薦介紹過，但似乎沒有引起大家的重視，估計是因為看到對糖尿病治療效果不太理想，其實研究質(zhì)量就是客觀性，不能因為效果不好而另眼相看，這是比較規(guī)范的高質(zhì)量研究論文，其中也有一些非重要觀察數(shù)據(jù)，對整個氫氣醫(yī)學來說也是非常重要的，例如發(fā)現(xiàn)氫氣作用有效和患者病情輕重有密切關系。
一、研究背景
二型糖尿病的病理基礎是胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙。為了解決糖尿病的這些問題，醫(yī)生一般會建議患者“減肥、改變飲食習慣、增加運動量”等。改變生活方式的措施對糖尿病患者有正面價值，但是只有少數(shù)患者能真正執(zhí)行這些建議并實現(xiàn)預期目標。藥物治療仍然是糖尿病的主要方法，如通過增加藥物劑量等手段胰島素強化，但這并不是根本解決方案，即使正軌治療也可能讓病情越來越嚴重。改變生活方式仍然是值得重視的，問題是如何讓患者更容易接受和執(zhí)行，理想的方法不僅能糾正二型糖尿病的病理基礎，也必須讓患者容易接受，不需要進行過多生活習慣的調(diào)整。但是糖尿病的降糖藥物治療容易產(chǎn)生低血糖，胰島素強化治療和減肥也會帶來安全性問題，讓許多生活方式更難實施。
通過飲氫水可能是一種理想的糾正糖尿病病理基礎的生活方式，這種方式只需要把普通的飲水換成電解富氫水，不需要改變生活習慣，是比較容易被糖尿病患者接受的長期使用方式。小川晉準教授團隊之所以考慮驗證氫水治療糖尿病，是發(fā)現(xiàn)大量關于電解水的研究論文存在相互矛盾的結論，有些文章聲稱氫水和電解水對糖尿病有治療作用，也有人堅持氫水對糖尿病不會有作用。
堿性電解水溶解一定量氫氣，這種水曾經(jīng)用于治療胃腸道疾病。在日本電解水比較流行，50多年來有千萬人大規(guī)模飲用，一直沒有不良反應事件報道。雖然有聲稱對糖尿病有正面作用，但過去并沒有高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。
該研究組前期曾經(jīng)進行過一項人體試驗，規(guī)定志愿受試者必須每天飲用2000毫升以上的水連續(xù)60天，入組標準是空腹血糖(FPG)超過6.1mmol/L。11名接受電解氫水治療的患者平均年齡39.5±10·6歲，6男5女，試驗結束時11名患者空腹血糖全部下降，其中7名血糖恢復到正常值（低于6·1 mmol/L），正?；蔬_到7/11或63·6%。血糖下降幅度非常顯著，從8·3 ± 4·0 mmol/L到6·6 ± 3·6 mmol/L下降大約20%。
沒有飲用氫水，飲用普通過濾水的8名對照組患者（38·9 ± 10·3歲，5男3女）的情況是這樣的，60天試驗結束時有5名患者血糖下降（62·5%），其中3名空腹血糖下降到正常水平。（有人會疑問，沒有治療的怎么也會有效果？哈哈）但是，8名患者總體上血糖平均值沒有下降，是從6·9 ± 0·7 mmol/L上升到7·0± 1·5 mmol/L。這種改變沒有統(tǒng)計學差異。
研究發(fā)現(xiàn)，電解氫水可能有適度（mild）改善二型糖尿病空腹血糖的作用，主要可能是那些胰島素分泌功能相對正常的糖尿病患者（糖前或早期糖尿?。?。預試驗結果提示，氫氣具有改善胰島素抵抗的作用。另外大量報道電解富氫水也有抗氧化效應，考慮到氧化應激是胰島素抵抗形成的重要參與因素，且氫水也能有效抑制甘油三酯（減肥那個文章），氫水對改善胰島素抵抗是非常有可能的。
這一臨床研究的假說就是“電解氫水改善胰島素抵抗”，研究觀察對胰島素分泌能力相對正常的二型糖尿病患者血糖和胰島素抵抗指標的影響。
二、研究方法
2.1 設計和受試者
這一研究是多中心前瞻性雙盲隨機對照試驗，和Nihon Trim聯(lián)合實施，在大學醫(yī)院醫(yī)學信息網(wǎng)絡進行臨床研究注冊(UMIN000019032)。
根據(jù)研究目的，招募的受試者是胰島素分泌能力良好，還沒有進行過胰島素治療的日本二型糖尿病患者。
入組標準：二型糖尿病患者，年齡20-80歲，無胰島素治療史，也沒有飲用電解氫水的經(jīng)歷，沒有懷孕或哺乳，無限制飲水的疾病如心和腎功能衰竭。宮城縣東北大學醫(yī)院、山形縣東北中心醫(yī)院和巖手縣醫(yī)院執(zhí)行這一研究。本研究符合赫爾辛基宣言，并且經(jīng)過東北大學、東北中心醫(yī)院和巖手縣醫(yī)院的醫(yī)學倫理委員會批準，提供給所有參與者完全知情同意。試驗執(zhí)行時間是從2015年10月到2017年9月。
2.2 隨機和對照
按照年齡、性別、體重指數(shù)和HbA1c四種因素，將受試者隨機分為A和B兩組。
未參與試驗的第三方研究機構SRD公司負責材料分配、信息管理和數(shù)據(jù)分析的保存和管理。在試驗期間相關信息對醫(yī)生和患者保密。25套氫水設備和25套安慰劑設備的外觀完全一直，指定其中一組使用A，另一組使用B。那組是真正的電解氫水設備也設盲鑒定。將50套設備編號為1-50號，隨機后給50名受試者進行居家安裝。設備編號和分型都設盲。試驗結束后進行數(shù)據(jù)分析時，才確定設備編號和分型。這種盲法處理的目的就是讓醫(yī)生和受試者都不清楚自己屬于試驗組還是對照組。
2.3 試驗程序
電解氫水設備是TRIM IONHYPER EHW。受試者要求每天飲用1500-2000毫升該設備處理的水，整個試驗期間每天必須填寫飲水情況。試驗周期為3個月。所有患者按照日本糖尿病臨床實踐指南進行治療。開始飲水試驗前和試驗結束后，分別進行空腹血糖分析、收集晨尿和75g OGTT評估患者葡萄糖耐受量。并對血液和尿液樣本進行多項生化分析（具體見表1）。
2.4 評估和終點
HOMA胰島素抵抗（HOMA-IR）變化是本研究的主要終點。（主要終點是能夠預測疾病臨床結局的指標，比如腦梗死臨床驗試驗的主要終點是致殘率、死亡率。本研究的主要終點是胰島素抵抗是根據(jù)研究項目的目標確定的）。
次要終點包括75g OGTT分析葡萄糖分析曲線下面積´胰島素曲線下面積，血漿葡萄糖水平，胰島素，血紅蛋白A1c，糖化白蛋白，血清尿酸水平，尿尿酸分泌量，血清乳酸水平，血清丙酮酸水平，血清甲基乙二醛，尿甲基乙二醛，尿pH值，尿8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，血漿活性氧代謝物(d-ROM)，血漿生物抗氧化潛力(BAP)，尿白蛋白肌酐比(ACR)，血尿素氮(BUN)，尿尿素氮(UUN)，血清鈉，尿鈉，血清氯離子，尿氯離子，外周血細胞計數(shù)和體重指數(shù)。
2.5 統(tǒng)計學分析
樣本量估計。根據(jù)預試驗結果，進行了樣本量分析，用α=0.05和分析可能性80%計算出目標樣本量每組18名，考慮到變化量和受試者流失，研究目標樣本量為25名，兩組共50名。
W檢驗全稱Shapiro-Wilk檢驗，是一種基于相關性的算法。計算可得到一個相關系數(shù)，它越接近1就越表明數(shù)據(jù)和正態(tài)分布擬合得越好。記數(shù)資料用平均±標準差表示，非記數(shù)資料用中位數(shù)表示。為比較治療前后的差異，計量指標本研究使用配對資料t檢驗，計數(shù)指標使用威爾科克森符號秩檢驗。組內(nèi)計量指標比較使用非配對資料t檢驗，計數(shù)指標使用Mann-Whitney U檢驗。單相關性檢驗使用皮爾遜積矩相關性分析，比例差異用卡方檢驗分析。p< 0.05為統(tǒng)計學差異顯著標準。
按照空腹血糖大于或小于6.1mmol/L為標準，糖耐量結果患者進行再分亞組統(tǒng)計分析。
三、研究結果
3.1受試者特征
研究招募了49個受試者，隨機分配到試驗組(n =25)和對照組(n =24)。試驗組2個受試者，對照組4個受試者中途退出。最后試驗組剩余23名，對照組剩余20名(圖1)。表1顯示了各種檢測結果，開始測試喝水之前，血清總膽固醇試驗組顯著高于對照組(p=0.018) ，但尿尿酸排泄量(p=0.049)和丙氨酸轉氨酶(p=0.011)都顯著低于對照組。其他指標兩組沒有顯著性差異。
3.2 氫水的治療效果
表2比較了試驗組和對照組治療前后的各種檢測指標。氫水治療試驗組血清乳酸水平顯著下降-0.14 (-0.51-0.11) mmol/L，尿尿酸分泌量顯著提高+24.1 (8.1-78.3) mmol/mol，p = 0.012，對照組沒有改變。氫水試驗組治療后尿pH明顯升高+0.00 (0.00-0.50，p = 0.044)。相反，對照組白細胞和血小板計數(shù)顯著升高，且顯著超過試驗組(表2,圖 2 D和E)。對照組丙氨酸轉氨酶治療前后沒有發(fā)現(xiàn)顯著改變，但是試驗組出現(xiàn)顯著提高(p=0.032) (表 2)（提醒：治療前兩組存在差異）。
不幸的是，本研究的主要終點兩組胰島素抵抗HOMA-IR都沒有發(fā)現(xiàn)顯著改變。相關糖代謝指標如HOMA-β、75 g OGTT葡萄糖曲線下面積、空腹血糖、空腹血漿胰島素水平、HbA1c、糖化白蛋白、血漿甲基乙二醛和尿甲基乙二醛等都沒有明顯改變。不過對照組胰島素曲線下面積和百分比都顯著提高+20(-24 to 186), p=0.035，氫水治療組沒有明顯改變。兩組胰島素水平改變治療前后沒有顯著差異(表2)。氧化應激相關指標如尿8-OHdG，血漿d-ROMs, 和血漿 BAP兩組治療前后都沒有明顯改變(表2)。
3.3 根據(jù)分析指標基數(shù)再分組數(shù)據(jù)分析
對數(shù)據(jù)進行個體分析發(fā)現(xiàn)，許多受試者血糖控制相對良好，由于受試者相對正常的比例比較多，這些受試者緩解潛力很小。（部分受試者病情太輕，本來指標幾乎正常，治療改變潛力很小，這會導致數(shù)據(jù)平均后無效的假象）。
因此研究者決定對受試者根據(jù)血糖水平和胰島素抵抗情況進行分組，把那些相對正常的區(qū)分出來。按照空腹血糖大于6.1mmol/L為病情相對嚴重組，把空腹血糖等于或小于6.1mmol/L為相對正常組。但是胰島素情況出現(xiàn)了明顯變化?？崭寡谴笥?.1mmol/L組，氫水治療前空腹胰島素水平從49 (26-61)pmol / L下降到治療后39(19-45)pmol/L(p=0.048)?？崭寡菑?.6±1.8下降到7.0±1.3，但變化沒有達到統(tǒng)計學差異(p=0.067)。(表S1和S2) （血糖下降，胰島素水平下降，這說明胰島素敏感性顯著提高）。記?。貉瞧骄?.6mmol/L（6.1-8.0）的糖尿病患者效果最好。
按照HOMA-IR指標（正常值是1）是否超過1.73分兩組，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR ≥ 1.73組（胰島素抵抗嚴重組）飲用氫水后從2.8 (2.6 -3.8) 下降到 2.0 (1.8 -2.2) (p = 0.031) (Fig. 3 A, Table S2)。這個結果說明，氫水是不是有用，要看病情，病情相對重一些的效果好。記?。篐OMA-IR2.8（2.6-3.8）的糖尿病患者效果比較好。
按照甘油三酯水平是否超過1.69mmol/L分組，發(fā)現(xiàn)氫水組對這個指標沒有影響，但對照組這一指標正常組（低于1.69 mmol/L）顯著升高(p=0.020) (表 S2)。高甘油三酯能降低。
把d-ROM作為活性氧指標，根據(jù)是否超過300 U CARR分組，結果發(fā)現(xiàn)氫水對大于300 U CARR組有降低效果(p=0.032)，普通水沒有這樣的作用，甚至小于等于300 U CARR組普通水組發(fā)生了升高(p=0.046)，氫水組治療前后沒有顯著改變(圖3 B, 表 S2)。
血漿生物抗氧化潛力BAP則是代表抗氧化能力，這個指標越高越好，按照是否超過2200μmol/L分2組，結果發(fā)現(xiàn)，低于2200 μmol/L組只有氫水組該指標發(fā)生顯著增加(p=0.032)。超過2200 μmol/L組氫水治療后也顯著下降(p=0·0002)，因為這組只有3人，結果偶然性比較大(圖 3 C，表S2)。
似乎氫水只對存在大量活性氧的情況發(fā)揮抗氧化作用。沒有糖尿病腎病，氫水對腎小球濾過率沒有影響，但能提高糖尿病腎病患者腎小球濾過率(p=0.039) (表S2)。
3.4 相關性分析
氫水治療組血清乳酸水平和尿8-OHdG改變呈正相關關系(% change; r=0.724, p=0.035)。普通水對照組空腹血糖和血清乳酸水平正相關，但是氫水組沒有相關性。
OgawaS, Shimizu M, Nako K, et al. A Clinical Study on the Insulin ResistanceImprovement Effects of Electrolyzed Hydrogen Rich Water in Type 2 DiabetesPatients: A Multicenter Prospective Double-Blind Randomized Control Trial[J].Available at SSRN 3350543, 2019.
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